داستان این فیلم در ادامه ی فیلم‌های قبلی رزیدنت ایول است و از آنجا شروع می‌شود که آلیس با تعدادی از همسانان خود (که در فیلم سوم ساخته بود) به مرکز فرماندهی آمبرلا حمله می‌کند و پس از تلاش برای کشتن آلبرت وسکر، وسکر از دست او فرار می‌کند. در ادامه آلیس به شهر آرکیدیا می‌رود آنجا را خالی از سکنه می‌بیند اما همراه قدیمی خود یعنی کلر ردفیلد را پیدا می‌کند آنها به لس آنجلس می‌روند و با گروهی بازمانده آشنا می‌شوند که کریس ردفیلد برادر کلر در بین آنهاست. آلیس پی می‌برد که آرکیدیا شهر نیست بلکه کشتیی است که در نزدیکی ساختمان بازماندگان قرار گرفته‌است. آنها با کشتی می‌روند اما کشتی یک حقه برای بدام انداختن آنها بود.در پایان آلیس وسکر را می‌کشد و برای دنیا پیغام می‌فرستد. فیلم با حرکت چندین هواپیمای بزرگ آمبرلا به کشتی تمام می‌شود.

یک داستان واقعی درباره‌ خدمه‌ی ناو جنگی ایندیاناپولیس میباشد که ماموریت‌شان رساندن محموله ای هسته ای از مسیر دریای فیلیپین برای پایان دادن به جنگ جهانی دوم بود، ولی آنها 5 روز در دریا به دام کوسه های درنده می افتند...