مرد تصادفی بازگشته است و این بار باید قاتلان برتر جهان را شکست دهد تا از پسر ناسپاس یک رئیس مافیا محافظت کند، جان تنها دوستش را نجات دهد و رابطه خود را با پدر دیوانه اش احیا کند.

تیم مردان سیاه پوش آنقدر گسترش یافته تا سرتاسر جهان را پوشش دهد اما دنیا پر از مشکل شده و محافظت از آن کار سخت‌تری شده است. حال با این اوصاف، مامور اچ پیراسته و خوش‌پوش (کریس همسورث) به همراه ماموری تازه‌کار اما فوق‌العاده مصمم یعنی ام (تسا تامپسون) با یکدیگر تیم تشکیل داده‌اند؛ یک زوج بسیار عجیب که احتمال موفق شدن آنها در کنار هم خیلی کم است. زمانی که آنها با یک تهدید بیگانه جدید روبه‌رو می‌شوند که می‌تواند شکل هر کسی (از جمله ماموران خود مردان سیاه پوش) را بگیرد، مجبور می‌شوند اختلافات را کنار بگذارند و به یک ماجراجویی در سرتاسر دنیا بروند تا بتوانند اول از همه سازمان خود و در نهایت کل دنیا را نجات دهند. 38

داستان جک جانسون، سرباز کهنه‌کار نیروهای ویژه که پس از یک تراژدی تلخ، تصمیم می‌گیرد با تکیه بر قانون دفاع از خود، راهی خطرناک را برای گرفتن حق و عدالت در پیش بگیرد. این مسیر او را به قلب یک نبرد خونین با خانواده یک تبهکار قدرتمند می‌کشاند؛ جایی که قانون، انتقام و عدالت با هم گره می‌خورند.